2001年，3月龟梨和也经过选拔成为了组合KAT-TUN的一员。同年
在音乐节目《POPJAM》中首次公开亮相，并且成为主持人堂本光一的专属伴舞团体；2004年，开始参演舞台剧《DREAMBOY》。
2005年，1月参演电视剧《极道鲜师2》。该电视剧平均收视率28%，最高收视率高达32.5%，为2005年春季日剧收视冠军。同时为该剧亲自作词并且演唱主题曲《绊》。10月主演电视剧《野猪大改造》，饰演懒散孤僻的“桐谷修二”一角。凭借该剧年仅19岁的龟梨和也获得第47回日剧学院赏最佳男主角奖，在评审票、记者票、读者票全部排行在首位。11月与山下智久组成限定组合修二と彰。组合名是由剧中龟梨和也扮演的“桐谷修二”和山下智久扮演的“草野彰”的名字组成。同时组合发行单曲《青春Amigo》，该单曲发售后四周内销售量超过了百万张，之后以接近200万张的销量一举夺得2005年日本公信榜单曲类年度总冠军，成为该年唯一一个破百万的单曲。
2006年，3月龟梨和也所在的组合KAT-TUN在经过了长达五年的磨合之后，终于正式出道。同年作为主役主演舞台剧《DREAMBOYS》，期间挑战各种高空难度动作钢丝飞行。7月与伊东美D共演电视剧《恋爱补给品》。10月搭档绫濑遥主演电视剧《
唯爱》，该剧讲述了地位悬殊的一对青年男女之间纯挚的爱情故事。
2008年，搭档黑木明纱主演爱情励志喜剧《一磅的福音》，饰演一名拳击手；2009年，主演电视剧《神之~》，该剧讲述两位年轻人为继承世界著名酒评家神崎丰多香的藏酒而进行竞争的故事。
2010年，1月主演改编自早川智子同名漫画的电视剧《
完美小姐进化论》，饰演“高野恭平”一角。凭借该剧获得第13届日刊体育日剧大赏最佳男主角。8月转型担当体育新闻节目《Going!Sportsnews主持人》主持人，以及ZoomInSata综合制作人。10月因连续5年获得“BestJeanist”牛仔名人奖而进入牛仔裤名人殿堂。
2011年，龟梨和也时隔1年9个月回归荧屏，主演由动漫改编的电视剧《妖怪人间贝姆》，饰演拥有妖怪外形的“贝姆”一角。该剧单集最高收视达到18.9%，凭借该剧再次获得第71届日剧学院赏最佳男主角奖。同年杰尼斯事务所社长喜多川亲点龟梨继续作为座长担任2012年9月《DREAMBOYS》舞台剧头牌。
2013年，5月龟梨和也主演电影《俺俺》，挑战一人饰演33个不同角色。10月主演电视剧《东京风潮～下町大家族物语》。同时与玉置浩二组成“堀田家BAND”组合，演唱主题曲《再见☆谢谢》；2014年，与妻夫木聪共演电影《温哥华的朝日》，该影片获得第33届温哥华国际电影节观众选择奖。
2015年，1月主演的电影《
JOKERGAME》上映，该片主要讲述各国间谍发挥谋略和头脑展开的“间谍游戏”的故事。2月搭档深田恭子共同主演电视剧《Secondlove》，饰演一名现代舞舞者。
