1949年10月1日，任命为中国人民革命军事委员会委员，1966年5月，“文化大革命”开始。不久，受到错误的批判和斗争，失去一切职务。1975年1月，任中共中央副主席、国务院副总理、中央军委副主席和中国人民解放军总参谋长。周恩来病重以后，在毛泽东支持下，他主持党、国家和军队的日常工作，针对“文化大革命”造成的混乱局面进行全面整顿，得到全国人民的衷心拥护，收到显著的成效。1976年4月，北京发生悼念周恩来总理、拥护邓小平、反对“四人帮”的“天安门事件”，被撤销一切职务。1976年10月“四人帮”被粉碎，“文化大革命”结束。1977年8月召开的中共第十一次全国代表大会上，当选为中共中央副主席。1978年12月，召开的中共十一届三中全会，开辟了中国改革开放和集中力量进行社会主义现代化建设的新时期。他在这个会议上对中国共产党政策的历史转变起了决定性的作用。在为这次全会作准备的中央工作会议上，他发表《解放思想、实事求是，团结一致向前看》的讲话。经过这次全会，形成了以他为核心的中国共产党第二代领导集体。1979年1月28日至2月6日，中美正式建立外交关系后访问美国，是新中国领导人第一次访美。
