2003年，1月权相佑与金荷娜主演电影《我的野蛮女老师》，该片上映5天观众
就冲破100万人次，总共创下500多万观众观看的票房。凭借该影片获得第40届韩国电影大钟奖和第39届百想艺术大赏最佳新人男演员奖。12月与崔智友、金泰希等演员主演电视剧《
天国的阶梯》，饰演忧郁青年“车诚俊”一角。该剧最高收视率达42.4%（大韩民国全国AGB收视率），为2003年度韩国电视剧收视冠军。
2004年，权相佑和韩佳人、李廷镇合作主演校园电影《
马粥街残酷史》，并且凭借该片获得第第23届韩国青龙电影奖以及第40届韩国百想艺术大赏男子人气奖。
2005年，1月搭档金喜善、延正勋联袂主演电视剧《
悲伤恋歌》，饰演富有音乐天赋的“徐俊英”一角。6月与韩彩英、金喜善、李孝利一起被授予国税厅宣传大使。同年权相佑被韩国三星电子以8亿韩元收入麾下，为旗下的Anycall手机担任形象代言人。
2006年，权相佑再次和金荷娜合作主演电影《青春漫画》，饰演热血青年“志焕”一角。该影片第一天就创下了13万观众的成绩，不到一周动员82万观众来观看；2007年，权相佑主演电视剧《
坏爱情》，并且演唱了电视剧插曲《忘记》，这是权相佑第一次为主演的电视剧演唱插曲。
2008年，携手宋承宪、金仁权主演动作电影《
宿命》，凭借狠毒的混混“哲中”一角再次获得第44届韩国百想艺术大赏男子人气奖；2009年，3月权相佑与李宝英主演文艺电影《
比悲伤更悲伤的故事》。
2010年，与车仁表主演电视剧《
大物》，该剧讲述一个女人从播音员当选国会议员，最后成为韩国第一位女总统的故事。权相佑在剧中饰演热血检察官“何悼也”一角。年末获得SBS演技大赏最佳演技奖和十大明星奖。
2012年，权相佑进军中国内地市场，接拍了二部华语电影《
影子爱人》和《
十二生肖》。在《影子爱人》中，权相佑和张柏芝搭档并挑战“三角恋”。在《十二生肖》中，权相佑扮演热血打手“SIMON”一角。该片零点场票房260万破贺岁档记录，首日票房4420万破贺岁档记录，总共累计票房突破7亿。
2013年，1月权相佑与秀爱主演电视剧《
野王》，饰演纯情男“河流”一角。该剧最高收视达25.8%（大韩民国全国TNS收视率）。10月携手朱智勋、郑丽媛拍摄电视剧《
医学团队》，该剧讲述各个领域最顶尖的医生们创建梦幻医疗队伍的过程，权相佑在剧中饰演极具天赋的外科医生“朴泰信”一角。
2014年，7月权相佑时隔11年后与崔智友再度携手拍摄电视剧《
诱惑》，饰演“车锡勋”一角；2015年，10与张雨绮、霍建华拍摄话语电影《
情敌蜜月》。同年主演由金郑勋执导的电影《侦探》，该片讲述了一个书店老板偶然卷入杀人事件的故事。
2015年，权相佑确定出演中国电视剧作品《
好久不见》，饰演男一号赵成俊。
