1999年，15岁的尹恩惠被选入女子偶像组合Babyvox，并以组合第三张专辑《comecomecome》正式出道。
2004年尹恩惠作为SBS节目《X-MAN》的固定嘉宾，并获“少女壮士”称号。
2005年7月尹恩惠与“DREntertainment”经济公司合约到期，结束了6年的歌手生涯。同年，完成处女作电影《圣诞出逃记》，并在2006年3月登陆影院。同年底在被选为《
宫》的主角后，签约了新的经济公司EightPeakEntertainment。
2006年尹恩惠主演由人气漫画改编的《宫》（又名我的野蛮王妃）获年末MBC大赏上获得“最佳新人演员奖”；同年，首次挑战乡村清新爱情题材KBS的《葡萄园里的小伙儿》，凭借该剧获得“韩国2006格莱美奖最佳女主角”。
2007年凭借韩国MBC电视台月火连续剧《
咖啡王子一号店》获得“2007年MBC电视台演技大赏最优秀女演员奖”。
2008年9月，尹恩惠在与KrazeEntertainment短期合约满后创立了自己的经济公司TheHousesCompany。从公司规划，logo设计到公司内部布局装饰都由她亲自参与完成。
2009年获得韩国珠宝展“最佳珠宝小姐”荣誉。在施华洛世奇20周年活动中，设计总监为尹恩惠特别设计了“施华洛世奇涅盘系列-尹恩惠戒指”，并作为礼物送给她，她是第一个拥有自己名字施华洛世奇戒指的亚洲明星；同年8月与尹尚铉、文彩媛、郑日宇等人领衔主演韩国KBS电视台水木连续剧《
拜托小姐》，2009年10月8日晚播出的《拜托小姐》大结局在韩国全国范围内的收视率达到了19.0%，成为了该剧开播以来最高的收视成绩，夺得收视率冠军，尹恩惠也凭此剧获得了KBS电视台演技大赏“最佳人气女演员”；同年，被选为卡地亚（cartier）韩国区代表，并造访巴黎旗舰店和工厂，拍摄宣传日志，作为模特拍摄画报。
2010年4月尹恩惠客串韩国电视剧《
个人取向》，与李民浩旧情难忘。同年6月成为由香港电影《
甜蜜蜜》改编的电视剧《lovesong》的女主角，但由于同年6月底男主角突然离世，导致制作无限期中断（2011年2月，制作公司宣布正式取消《lovesong》制作计划）；同年8月与Babyvox的4个姐姐在《
金正恩的巧克力》节目中重新登台表演当年的组合名曲。
2011年3月尹恩惠以《我的黑色小礼服》再次挑战大荧幕，演绎了韩国二十几岁时尚女性之间的友谊、爱情和生活，影片上映首周以第二位起步；同年3月，尹恩惠确认牵手国际高档护肤及化妆品品牌雅姿，以该品牌美白系列产品中国区代言人身份全面进军中国市场；同年5月与姜志焕主演韩国SBS电视台电视剧《
对我说谎试试》（原定名《甜蜜绯闻》）；同年8月，金立执行副总裁张高贤表示，尹恩惠和阮经天已被邀请为金立智能手机e-life系列的最新形象代言人。
2012年1月与中学蜜友服装设计师金友珍共同创立了“84OVERE”时尚品牌，建立其经纪公司TH附属的“E+E”时尚实体店，并以她在纽约时送给金友珍的一幅绘画作品作为品牌logo，同时她也参与设计制作相关服装和饰品；同年3月，尹恩惠就读于韩国中央大学高科技影像研究生院影像学系；同年9月她以导演身份带着导演处女作《织》入围釜山国际电影节韩国短篇竞赛单元，并受邀担任第十届“亚洲国际短篇电影节”短片形象奖竞赛单元特别评审委员；同年11月凭借与朴有天主演2012MBCTV水木剧《
想你》获得2012年度韩国MBC演技大赏中“最佳人气女演员”和“韩流明星奖”。
2013年4月受邀出席了在越南河内举行的巴宝莉开业活动，且成为首次登上《时尚芭莎》越南版的韩国明星；同年5月，世界化妆品牌MAC选择了2012年时所有大韩民国女性的美容指标，创造了“热粉色口红综合症”的主人公尹恩惠作为其代言人；同年8月出演韩国KBS电视台月火剧《
未来的选择》，在剧中尹恩惠多变的造型受到观众的喜爱；同年10月，成为全球手提包品牌“SamanthaThavasa”韩国区的代言人，并获得韩流十周年大赏电视剧女子部门大赏。
2014年5月，尹恩惠时隔三年重返大荧幕，友情价无片酬出演《许三观卖血记》，原作中“林芬芳”这一角色；同年9月，韩国演员尹恩惠的个人经纪公司THEHOUSECOMPANY正式更名为JarmyEntertainment；9月，尹恩惠在首尔新沙洞Jacob'sLadder卖场举行慈善义卖，捐赠自己之前的收藏品，本次义卖会的全部收入都将会用在帮助少年少女家庭以及残疾人等社会的部分弱势群体中；同年10月，首届“中韩青年梦享微电影展”在北京拉开帷幕，韩国女星尹恩惠是此次电影展的韩方形象大使；同年11月，尹恩惠做出了首次执导MV的挑战，参与了新人乐队Dear.me的主打歌《一步一步》和收录歌曲《Dear.me》的MV制作；尹恩惠确定出演中韩合拍电影《思念爱》（原名：《爱后爱》）且饰演女一号“恩红”。
2015年1月，根据余华同名小说《许三观卖血记》改编电影韩国上映，饰演100公斤的农村姑娘；4月，正式出任巴黎欧莱雅品牌首位亚洲区代言人；4月下旬，加盟由东方卫视打造的综艺节目《
女神的新衣》第二季。8月，东方卫视《
女神新装》迎来了第二个残酷的淘汰周，尹恩惠首次成为冠军女神。
